在费德勒、纳达尔、蒂姆相继退赛后，德约成为美网夺冠的最大热门。北京时间8月27日凌晨，2021美国网球公开赛男单签表正式出炉，头号种子德约科维奇和4号种子兹维列夫坐镇上半区，而2号种子梅德韦杰夫和3号种子西西帕斯则镇守下半区。

1/4区：德约或直通四强

在纳达尔与蒂姆相继退赛后，德约科维奇无疑是本次美网夺冠的最大热门，同时他还要力争成为继罗德拉沃尔之后，首位达成年度全满贯的球员，可谓是动力满满。首轮比赛，德约将面对资格赛选手，次轮或将对阵施特鲁夫；第三轮，塞尔维亚人的潜在对手是日本名将锦织圭和比利时选手戈芬，不过这两位选手近年来状态欠佳，对于德约来说都不算是硬仗。第四轮，德米纳尔和卡拉采夫或将挑战德约；

在1/4区与德约对位的是6号种子贝雷蒂尼，在今年温网首次闯入意大利人可谓是迎来职业生涯新高。在美网的晋级之路上，贝雷蒂尼或将面对弗格尼尼和胡尔卡奇。而塞皮、桑德格伦和富乔维奇或许将成为黑马。

2/4区：兹维列夫力争四强席位

刚在辛辛那提夺冠的兹维列夫将以4号种子身份参加美网，身处2/4区的德国人将在首轮对阵美国大炮奎罗伊，若如愿过关，次轮将迎来拉莫斯和普伊之间的胜者；第三轮，兹维列夫的对手或是31号种子布勃利克；第四轮，孟菲尔斯和意大利小将辛纳或将兹维列夫最大的挑战。

与兹维列夫同处2/4区的高排位种子是沙波瓦洛夫，加拿大人在温网打进4强，但随后的美网热身赛战绩不佳。沙波瓦洛夫首轮对阵德尔波尼斯，第三轮或将遭遇俄罗斯猛将卡恰诺夫，第四轮的潜在对手是西班牙选手布斯塔和美国大炮奥佩尔卡。

3/4区：群雄逐鹿乱战之地

3号种子西西帕斯被分在3/4区，他和前世界第一穆雷的比赛是男单首轮的焦点之战。若能如愿晋级，后三轮比赛将不会对西西帕斯太多挑战；5号种子卢布列夫同被分在3/4区，相较于西西帕斯，俄罗斯人的晋级之路凶险得多。卢布列夫第三轮或将面对蒂亚福与克拉吉诺维奇之间的胜者。第四轮，西班牙名将阿古特与加拿大新星阿里亚西姆将成为卢布列夫的潜在对手。而阿古特若想晋级，他要在首轮击败澳大利亚人克耶高斯。 

4/4区：梅德韦杰夫一夫当关

2号种子梅德韦杰夫镇守4/4区，刚在多伦多大师赛夺得冠军的俄罗斯人状态正佳。他首轮将对阵加斯奎特，第三轮或将迎来前美网冠军西里奇的挑战。15号种子迪米特洛夫或将成为梅德韦杰夫第四轮的对手。1/4决赛，俄罗斯人的对手将在鲁德和施瓦茨曼之间产生。此外，伊斯内尔、前温网亚军安德森、西蒙、特松加也被分在4/4区。